Stellungnahme zu opportunistischen Infektionen unter Therapie mit Dimethylfumarat-haltigen Medikamenten (z. B. Fumaderm®)

Dimethylfumarat (DMF) ist ein pharmakologisch aktiver Bestandteil von Fumaderm® und Fumaderm® initial die seit 1994 zur Therapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis in Deutschland zugelassen sind. Für die Behandlung liegen umfangreiche Sicherheitsdaten aus mehr als 200.000 Patientenjahren Exposition vor. Zur Therapie der multiplen Sklerose ist DMF im Präparat Tecfidera® seit 2013 in den USA und seit 2014 in Europa/Deutschland zugelassen, mit Daten aus bislang über 130.000 Patientenjahren Exposition. In den Niederlanden werden DMF-haltige Apothekenzubereitungen verwendet, die nicht gemäß den rechtlichen Bestimmungen für Arzneimittel entwickelt und überwacht werden.

Es ist bekannt, dass unter Therapie mit DMF-haltigen Medikamenten ein Abfall der Lymphozyten auftreten kann. Der Mechanismus dafür ist derzeit nicht genau bekannt. Da Lymphozyten bei der Kontrolle von Infektionen eine wichtige Rolle spielen, ist nachvollziehbar, dass bei schwerer und/oder länger andauernder Lymphopenie das Risiko von Infektionen ansteigt. Das betrifft auch Infektionen, die bei Menschen mit gesundem Immunsystem nur sehr selten vorkommen. Dazu zählt die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine schwer verlaufenden Infektion des Gehirns durch die Re-Aktivierung einer bei vielen Menschen vorhandenen aber durch das Immunsystem kontrollierten Virus-Infektion. 

In der internationalen Diskussion wird ein Absinken der absoluten Lymphozytenzahl im peripheren Blut unter 500/μl („Grad 3 Lymphopenie“) als klinisch schwerwiegend angesehen. Damit es nicht zu einer schweren Lymphopenie unter Fumaderm®-Therapie kommt, sieht die Fachinformation unter anderem ein striktes Sicherheitsmonitoring vor. Nach derzeitigem Stand sollen das Blutbild und die Zahl der Lymphozyten in den ersten 12 Wochen der Therapie alle 2 Wochen und danach monatlich kontrolliert werden Bei einem Absinken der absoluten Lymphozyten unter 700/μl soll die Dosis halbiert und die Lymphozytenzahl nach zwei bis vier Wochen kontrolliert werden. Bei einem Absinken unter 500/μl wird empfohlen das Medikament sofort abzusetzen. Im Gegensatz zu diesem engmaschigen Monitoring wurde für Tecfidera® bisher nur eine Blutbildkontrolle in jährlichen Abständen empfohlen. Laut Fachinformation muss eine Anpassung der Dosis aufgrund einer Lymphopenie unter Fumaderm® nur bei ca. 3% der behandelten Patienten durchgeführt werden (1).

Im April 2013 wurde im renommierten New England Journal of Medicine (NEJM) ein Fallbericht über einen deutschen Patienten mit Psoriasis veröffentlicht, der unter Fumaderm®-Therapie eine über 2 ½ -jährige Lymphopenie mit Werten unter 500/μl und in der Folge eine PML entwickelte (2), sowie über einen niederländischen Patienten mit PML und einer Lymphopenie mit Werten teilweise unter 200/μl (3). Insgesamt wurden bis heute insgesamt 9 Fälle einer PML unter Fumaderm®, zwei unter Tecfidera® und 2 unter den niederländischen Apothekenprodukten gemeldet und zum Teil publiziert. Allen Fällen ist gemeinsam, dass die Patienten eine Lymphopenie meist mit Werten deutlich unter 500/μl über längere Zeiträume aufwiesen. Bei einem der ebenfalls im NEJM publizierten Fälle wurde über einen Zeitraum von fast 20 Monaten kein Blutbild durchgeführt, daher kann ein Zusammenhang mit einer Lymphopenie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden (4). Weiterhin wurde über das Auftreten eines Kaposi-Sarkoms (5) und einer Nocardiose (6) unter Fumaderm® berichtet, auch hier bestand eine schwere Lymphopenie über viele Monate.

Nach Bekanntwerden dieser Fälle wurde intensiv über die Sicherheit DMF-haltiger Medikamente in Bezug auf opportunistische Infektionen diskutiert. Es muss darauf hingewiesen werden, dass bis heute kein Fall einer PML ohne Lymphopenie unter Therapie mit DMF-haltigen Medikamenten aufgetreten ist. In einer Stellungnahme im NEJM wurde auf die Tatsache hingewiesen, dass eine klinisch relevante Lymphopenie unter Therapie mit DMF-haltigen Medikamenten bei Einhaltung eines einfachen Sicherheitsmonitoring verhindert werden kann (7).

Im August 2015 erschienen weitere Briefe an den Herausgeber des NEJM (8), die geeignet sind, zu einer Verunsicherung von Ärzten und Patienten zu führen, da sie nahelegen, dass opportunistische Infekte unter DMF-haltigen Medikamenten auch ohne Lymphopenie auftreten können.

Dem Umstand, dass derartige Briefe an den Herausgeber keinem Begutachtungsverfahren unterliegen, ist es möglicherweise zuzuschreiben, dass dort sachlich falsche Behauptungen aufgestellt wurden. In einem dieser Briefe (9) wurde der bereits 2009 dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldete Fall eines Kaposi-Sarkoms besprochen (5), jedoch die Aussage der Autoren der ursprünglichen Fallveröffentlichung ignoriert (10), dass ein klarer Zusammenhang zu der bestehenden Lymphopenie des Patienten bestand. In einer weiteren Stellungnahme im NEJM wurde geschrieben, ein neuer Fall von PML unter Fumaderm® weise nur eine mäßige Lymphopenie auf (8). Hierbei handelt es sich jedoch um einen Patienten bei dem eine Lymphopenie teilweise unter 700/μl über 8 Monate bestand, danach erste neurologische Symptome auftraten und im Anschluss eine Lymphopenie bis zu 300/μl für 3 Monate bis zur Diagnosestellung einer PML (11). Ein gleichzeitig im NEJM publizierter Fallbericht über einen vermeintlichen generalisierten Zoster bei einem 23-jährigen Patienten acht Wochen nach Beginn der Therapie mit einer niederländischen DMF-Apothekenzubereitung ohne Lymphopenie (12) muss in seiner Interpretation angezweifelt werden. Bei dem Patienten konnte kein IgG im Serum gegen Varizella zoster Virus nachgewiesen werden, sodass eine unabhängig von einer Immunsuppression auftretende primäre Varizelleninfektion wahrscheinlich ist. Selbst wenn die Diagnose generalisierter Zoster zutreffen sollte, spräche der zeitliche Verlauf nicht für einen Zusammenhang zu der Therapie mit dem DMF-haltigen Medikament.

Daher gilt die bisherige Einschätzung weiter, dass i) eine kleine Untergruppe von Patienten unter der Therapie mit DMF-haltigen Medikamenten in verschiedenen Indikationen eine klinisch relevante Lymphopenie entwickeln kann; ii) ein entsprechend angepasstes Sicherheitsmonitoring geeignet ist, um eine Lymphopenie zu erkennen und Folgen (z. B. PML oder andere opportunistische Infektionen) zu verhindern. Dabei scheint das für Fumaderm® etablierte gestufte Vorgehen mit Dosisreduktion bei weniger als 700/μl Lymphozyten absolut und Absetzen bei unter 500/μl den notwendigen Sicherheitsspielraum zu gewährleisten. Behandelnde Ärzte sollten auf die Durchführung dieser regelmäßigen Blutbildkontrollen achten.

Zukünftig erscheinende Fallberichte oder Stellungnahmen sollten, auch wenn sie in Journalen wie dem angesehenen NEJM erscheinen, unbedingt auf sachliche Richtigkeit überprüft werden. Es ist zu hoffen, dass die momentan zum Teil unsachliche und emotional geführte Diskussion auf die erforderliche Sachebene zurückfindet. Menschen mit Psoriasis oder multipler Sklerose müssen gut wirksame und anwendungssichere Medikamente mit dem Wirkstoff DMF wie Fumaderm® und Tecfidera® sowie sich in der klinischen Entwicklung befindliche neue Fumarate auch zukünftig zur Verfügung stehen.

Ulrich Mrowietz, Kristian Reich

Literatur

1. Fachinformation Fumaderm®/Fumaderm® initial, Biogen, Ismaning, Sept. 2013

2. Ermis U, Weis J, Schulz JB. PML in a patient treated with fumaric acid. N Engl J Med. 2013; 368(17):1657-8

3. van Oosten BW, Killestein J, Barkhof F, Polman CH, Wattjes MP. PML in a patient treated with dimethyl fumarate from a compounding pharmacy. N Engl J Med. 2013 Apr 25;368(17):1658-9

4. Nieuwkamp DJ, Murk JL, van Oosten BW, Cremers CH, Killestein J, Viveen MC, Van Hecke W, Frijlink DW, Wattjes MP; PML in Dutch MS Patients Consortium. PML in a patient without severe lymphocytopenia receiving dimethyl fumarate. N Engl J Med. 2015; 372(15):1474-6

5. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Aus der UAW-Datenbank“: Reversibles Kaposi-Sarkom unter Fumaderm®-assoziierter Lymphozytopenie. Dtsch Arztebl 2009; 106(47)

6. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Aus der UAW-Datenbank“ – Nokardiose bei Lymphopenie durch Fumaderm®. Dtsch Arztebl 2013; 110(23-24)

7. Mrowietz U, Reich K. Case reports of PML in patients treated for psoriasis. N Engl J Med. 2013; 369(11):1080-1

8. Nieuwkamp DJ, Murk JL, van Oosten BW. PML in Patients Treated with Dimethyl Fumarate. N Engl J Med. 2015; 373(6):584

9. Balak D, Hajdarbegovic E. PML in Patients Treated with Dimethyl Fumarate. N Engl J Med. 2015; 373(6):582-3

10. Philipp S, Kokolakis G, Hund M, Witte E, Witte K, Kunz S, Roewert HJ, Sterry W, Sabat R. Immunological changes in psoriasis patients under long-term treatment with fumaric acid esters: risk of Kaposi sarcoma occurrence? Eur J Dermatol. 2013; 23(3):339-43

11. Hoepner R, Faissner S, Klasing A, Schneider R, Metz I, Bellenberg B, Lukas C, Altmeyer P, Gold R, Chan A. Progressive multifocal leukoencephalopathy during fumarate monotherapy of psoriasis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015; 2(3):e85.

12. van Kester MS, Bouwes Bavinck JN, Quint KD. PML in Patients Treated with Dimethyl Fumarate. N Engl J Med. 2015; 373(6):583-4